Le prix Nobel de chimie : un changement du paradigme de recherche ?

Les simulations qui permettent d’aborder de nouvelles questions de recherche et conduisent à de nouvelles expériences

Selon Dobson, C. M. (2003), en réussissant à combiner les méthodes quantiques et classiques (multiscale modelling) pour décrire des systèmes chimiques complexes, ils ont ouvert la voie à des modèles qui permettent de prédire ces systèmes chimiques. Thiel, W. et al. (2013) font une très concise synthèse de leurs travaux  réservé aux membres intranet.pdf

des methodes quantiques pour les atomes les plus           directement impliqués dans la réaction et des methodes           classiques newtoniennes pour le reste. b) La molécule est           modélisée comme faite de segements rigides
Fig 2: Gauche : des méthodes quantiques pour les atomes les plus directement impliqués dans la réaction et des méthodes classiques pour le reste. Droite :  La molécule peut être modélisée comme faite de segments rigides   [img] source Thiel, W. et al. (2013)

On voit bien ici la manière dont les modèles sont au coeur de la science. D’abord on les construit, on les ajuste, puis on les utilise. Le prix Nobel récompense cette phase de modélisation (construire un modèle qui explique les observations, Phénoménographie dirait Martinand (1996). Une fois le modèle validé on l’utilise pour des prédictions et des hypothèses dans des expériences (Phénoménologie dirait Martinand (1996). Fréquemment les données obligent à ajuster le modèle. On voit une partie des caractéristiques d’un modèle : hypothétique, modifiable, qu’il a un domaine de validité limitée et qu’il s’applique a des problèmes définis et pas à d’autres (Martinand, 1996). Parfois – notamment lorsque le modèle est très bien établi – on perd de vue  qu’il s’agit d’un modèle pour le confondre avec la réalité, puisqu’on n’accède à la réalité qu’à travers les expériences que ce modèle permet. Un jour quelqu’un parvient à le remettre en question et … obtient parfois le prix Nobel.

Simulation et ensuite des expériences : la science s’articule autour de modèles !

Selon le site du Prix Nobel le focus de la recherche en chimie est actuellement plus sur la fonction et la dynamique que sur la structure. Les questions qu’on explore sont du type « comment est-ce que cela se produit? », plutôt que « comment se présente cette structure ».  Or les questions de fonction sont en général difficiles à explorer avec les techniques expérimentales. Le marquage isotopique et la spectroscopie à femtoseconde peuvent donner des indices, mais permettent rarement d’affirmer qu’on a affaire à un mécanisme donné dans des systèmes complexes qui caractérisent de nombreux processus catalytiques et presque tous les processus biologiques. Cela souligne le rôle important de la modélisation,  en complément des techniques expérimentales. Les processus chimiques sont caractérisés par un état de transition, une configuration où l’énergie (libre) qui lie les substrats aux produits est minimale. Cet état n’est en général pas accessible expérimentalement, mais des approches théoriques permettent de rechercher ces états. Ainsi la théorie est un complément nécessaire à l’expérimentation.

Selon Fersht, A. R. (2008), l’apparition de simulations des dynamiques moléculaires a changé profondément la chimie. Même si les  premières tentatives ont été limitées par la puissance de calcul et les approximations dans les fonctions d’énergie – encore imparfaites aujourd’hui – ces méthodes sont indispensables de nos jours pour comprendre les mécanismes et la manière dont une protéine se replie. Les simulations atomistiques – confirmées par l’expérimentation en labo – sont le seul moyen d’analyser les étapes par lesquelles une protéine se replie pour adopter la forme tridimensionnelle qui permet sa fonction.
A schematic energy landscape for           protein folding.
Fig 3: Le cheminement d’une protéine vers la structure d’énergie minimale peut être représenté comme une surface  [img] source  Dobson, (2003)

L’ensemble des formes possibles que la molécule peut prendre sont exprimés comme des surfaces dans un espace que la protéine peut parcourir vers l’énergie minimale. On voit que de très nombreux chemins sont possible. Certains sont des cuvettes et manifestent donc des états partiellement stables.

Proteins have a funnel-shaped energy           landscape with many high-energy, unfolded structures and only           a few low-energy, folded structures. Folding occurs via           alternative microscopic trajectories.
Fig 4: Espaces représentant les formes possibles de la protéine : de nombreuses possibilités pour des formes ouvertes et de moins en moins de formes repliées : d’où la forme en entonnoir.  [img] source  Dill, K. A., & MacCallum, J. L. (2012)

Sources

  • Cooper, S., Khatib, F., Treuille, A., Barbero, J., Lee, J., Beenen, M., et al. (2010). Predicting protein structures with a multiplayer online game. Nature, 466(7307), 756-760. | doi:10.1038/nature09304 | Download PDF
  • Dill, K. A., & MacCallum, J. L. (2012). The Protein-Folding Problem, 50 Years On. Science, 338(6110), 1042‑1046. doi:10.1126/science.1219021
  • Dobson, C. M. (2003). Protein folding and misfolding. Nature , 426 (6968), 884‑890. doi:10.1038/nature02261
  • Fersht, A. R. (2008). From the first protein structures to our current knowledge of protein folding: delights and scepticisms. Nature Reviews Molecular Cell Biology, 9(8), 650‑654. doi:10.1038/nrm2446
  • Thiel, W., & Hummer, G. (2013). Nobel 2013 Chemistry: Methods for computational chemistry. Nature, 504(7478), 96‑97. doi:10.1038/504096a I extraits intranet.pdf
  • Martinand, J. L. (1996). Introduction à la modélisation. Actes du séminaire de didactique des disciplines technologiques., Cachan  Paris intranet.pdf
  • McCammon, J. A., Gelin, B. R., & Karplus, M. (1977). Dynamics of folded proteins . Nature , 267 (5612), 585‑590. doi:10.1038/267585a0
  • Nobelprize.org http://www.nobelprize.org/nobel_prizes/chemistry/laureates/2013/advanced-chemistryprize2013.pdf
  • T.A. Wesolowski (2006). One-Electron Equations for Embedded Electron Density: Challenge for Theory and Practical Payoffs in Multi-Level Modeling of Complex Polyatomic Systems. Comput. Chem.: Rev. Curr. Trends, Vol. 10, World Scientific, pp. 1-82. article.pdf

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